segunda-feira, 11 de outubro de 2010

Doença de Gaucher

Atendendo a pedidos

O que é a Doença de Gaucher?

A Doença de Gaucher é uma doença genética, progressiva, e a mais comum das doenças lisossômicas de depósito, que recebem esse nome devido ao acúmulo de restos de células envelhecidas depositadas nos lisossomos (pequenas estruturas celulares que contêm enzimas essenciais ao equilíbrio do organismo). Essas doenças fazem parte de um conjunto de mais de 40 enfermidades genéticas que têm como característica a deficiência de uma ou mais enzimas.
A enzima que falta nas pessoas com Doença de Gaucher é a ß-glicosidase ácida, ou glicocerebrosidase. Sua função habitual, nas pessoas sem a doença, é fazer a “digestão” de um substrato lipídico (tipo de gordura), o glicocerebrosídeo, dentro da célula. Por causa da alteração no gene que produz a enzima, seu nível é insuficiente e ela não consegue, com a rapidez necessária, decompor o substrato, que então se acumula nos lisossomos.
Os lisossomos situam-se no interior dos macrófagos, que funcionam como células “lixeiras” do organismo, responsáveis pela “limpeza” dos restos de células velhas. Devido ao acúmulo do substrato lipídico, os macrófagos são impedidos de realizar suas funções. Ficam pesados, “gordos”, cheios de glicocerebrosídeo não digerido – como ficaria alguém que não digerisse os alimentos após uma refeição – e passam a ser chamados de células de Gaucher.
As células de Gaucher acumulam-se principalmente nos tecidos do fígado, do baço, do pulmão e da medula óssea. Também os rins, os gânglios e a pele podem ser afetados. Em menor escala registra-se o acúmulo nos tecidos do sistema nervoso central. Os órgãos que contêm tais células aumentam de tamanho, o que ocasiona manifestações clínicas de tipo e gravidade variáveis.


As manifestações clínicas ou fenotípicas, isto é, visíveis, dependem do grau de deficiência da enzima. Existem três tipos da doença:
Tipo 1, ou forma não neuropática, é a manifestação mais comum, representando mais de 90% dos casos descritos. É também a que melhor responde às terapias existentes. Os pacientes não apresentam comprometimento do sistema nervoso central, sendo o quadro sobretudo visceral e hematológico. Embora esse tipo seja conhecido como a forma adulta da Doença de Gaucher, acomete pessoas de todas as idades.
Tipo 2, ou forma neuropática aguda, com comprometimento grave do sistema nervoso e manifestações clínicas muito precoces na infância.
Tipo 3, ou forma neuropática crônica, com evolução mais leve que o Tipo 2.


A incidência da Doença de Gaucher Tipo 1 é de 1 para cada grupo de 40.000 a 60.000 bebês nascidos vivos; a do tipo 2 é de 1 para cada 100.000; e o tipo 3 é de 1 para cada 50.000 - 100.000.
De acordo com o Registro de Doença de Gaucher, existem aproximadamente 5.000 pacientes com diagnóstico de Doença de Gaucher Tipo 1 no mundo, sendo quase 500 no Brasil. Mas suspeita-se que a enfermidade seja subdiagnosticada no nosso país, pois com base na estimativa de que 1 entre 200.000 pessoas têm a doença, o número aproximado de brasileiros afetados deve ser de 850.

Quais são os sintomas da Doença de Gaucher?

As manifestações clínicas da doença foram diagnosticadas pela primeira vez em 1882, pelo médico francês Philippe Charles Ernest Gaucher, numa mulher de 32 anos com fígado e baço aumentados. Os sintomas mais comuns são: fadiga (devido à anemia), sangramentos, principalmente de nariz (por causa da redução do número de plaquetas), dores nos ossos, fraturas espontâneas (provocadas pelas anormalidades ósseas), cirrose, fibrose, varizes de esôfago e desconforto abdominal (devido ao tamanho aumentado do fígado e/ou do baço.
Esses sintomas referem-se em particular ao tipo 1 da doença, cujo curso clínico é muito variável, indo de leve a grave. Há pessoas que não desenvolvem sintomas clínicos. Os pacientes podem nascer com a doença manifesta ou permanecer assintomáticos até serem diagnosticados, de forma inesperada às vezes, na idade adulta. A maior parte dos pacientes apresenta algumas manifestações clínicas e não todas ao mesmo tempo.

Manifestações radiológicas

Os achados radiográficos no esqueleto demonstram o grau de infiltração e substituição da medula óssea pelas células de Gaucher, resultando em perda do trabeculado ósseo e diminuição da densidade, mais comuns na epífise e metáfise dos ossos longos. Uma das características mais comuns é o alargamento ósseo associado ao afilamento da cortical, causando alteração da concavidade, abaulando o contorno. É mais bem visto na porção distal do fêmur e resulta na clássica imagem em "frasco de Erlenmeyer". Na superfície endosteal ocorre esclerose ou erosão do córtex. Este achado não é específico da doença de Gaucher, podendo ser encontrado nas anemias hemolíticas, leucemia, hipertireoidismo, fraturas antigas consolidadas e na doença de Albers-Schonberg. O envolvimento da mandíbula, crânio, mãos e pés é raro.

A infiltração medular, com subseqüente afilamento cortical, enfraquece a estrutura óssea, tornando-a suscetível a fraturas. As vértebras são mais comumente acometidas, causando o colapso do corpo, descrito como vértebra plana e fazendo diagnóstico diferencial com o granuloma eosinofílico. Osteopenia generalizada pode ocorrer e ser extrema. Nos ossos longos a aparência é de numerosas áreas de osteólise circunscritas simulando lesão metastática, mieloma múltiplo, fibroma não-ossificante, displasia fibrosa, mielofibrose e osteossarcoma. As fraturas nesses ossos geralmente ocorrem nas áreas de afilamento cortical secundário a reabsorção endosteal. Alterações na cabeça do fêmur com achatamento e esclerose ocorrem comumente na doença de Gaucher. Os achados são de osteonecrose, mas a etiologia é incerta, podendo ser secundária a obstrução venosa ou arterial por células de Gaucher, insuficiência vascular ou compressão extrínseca. Em crianças, o aspecto lembra a doença de Calvé-Legg-Perthes, e no adulto simula osteoartrite crônica ou artrite tuberculosa.

O envolvimento articular é freqüente, sendo o quadril o mais acometido, seguido de ombro, joelho e articulações intervertebrais. A infiltração óssea pelos glicocerebrosídeos levam a necrose, colapso e subseqüente destruição da cartilagem articular adjacente. O estresse contínuo da articulação pode levar à completa obliteração do espaço articular.






Como é diagnosticada a Doença de Gaucher?

O método mais preciso para diagnosticar a doença é a dosagem da atividade da enzima ß-glicosidase nos leucócitos (glóbulos brancos do sangue) ou nos fibroblastos ( tipo de células da pele). A amostra de sangue é submetida a um exame específico que costuma levar de 15 a 20 dias para ficar pronto. O exame dos fibroblastos, que são colhidos através da retirada de um fragmento de pele do braço, é mais demorado. O resultado leva cerca de 60 dias (40 dias para o crescimento dos fibroblastos em cultura e mais 15 a 20 dias para a realização do ensaio que mede os níveis de atividade da enzima). Quando há incerteza em relação ao diagnóstico, pode ser indicada uma biópsia da medula óssea, ou mielograma, para identificar células de Gaucher.
Nos pacientes com Doença de Gaucher, o nível de atividade da enzima fica 30% abaixo do normal. A determinação da atividade enzimática é essencial para o diagnóstico da doença e, conseqüentemente, para o tratamento. Pacientes que apresentam sinais clínicos comuns à Doença de Gaucher (fígado aumentado, anemia, dor óssea) podem ter outras patologias e não se beneficiariam com as terapias específicas. Estas só devem ser administradas quando a baixa atividade da enzima ß-glicosidase for comprovada em sangue ou em fibroblastos.

Tratamento

O tratamento específico da Doença de Gaucher Tipo 1 é realizado com eficácia e segurança pela Terapia de Redução do Substrato (TRS), por via oral, ou pela Terapia de Reposição Enzimática (TRE), por infusão intravenosa. Os tratamentos diminuem o volume do fígado e do baço, corrigem o decréscimo dos glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas do sangue (pancitopenia) e controlam as alterações ósseas, inclusive a dor. Em conseqüência da ampla distribuição pelos tecidos, a TRS também atua bem nas manifestações clínicas nos ossos, órgãos que não são tão bem atingidos pela reposição de enzimas.